罕見的HECTD2和AKAP11功能喪失變異增加雙相情感障礙的風險

來自Amgen子公司deCODE Genetics的科學家今天在《Nature Genetics》發表研究,揭示了兩個基因中罕見功能喪失變異與雙相情感障礙之間的關聯。

冰島雷克雅未克2025年3月25日 /美通社/ — 雙相情感障礙的特徵是極端的情緒波動,包括躁狂或輕躁狂發作,以及抑鬱發作。這是一種遺傳性強且嚴重的疾病,若未經治療,會伴隨著高自殺率。雖然目前有幾種情緒穩定劑可用於治療雙相情感障礙,但這些藥物的副作用可能相當嚴重,因此急需更好的治療方法。

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在過去15年中,通過全基因組關聯研究取得了重大進展,識別了數百個與精神疾病風險相關的生物標誌物,即DNA序列變異,包括雙相情感障礙。這些生物標誌物代表了每個攜帶小風險的常見變異,但當它們聚集在一起時,開始解釋精神特徵和疾病中相當一部分的變異。預計會導致基因功能喪失的變異通常較為罕見,但對於揭示基礎生物學具有極大潛力。  

為了利用罕見功能喪失(LOF)變異所包含的信息,科學家們對雙相情感障礙進行了變異負擔分析,通過基因為基礎的LOF變異聚合,使用來自冰島和英國生物庫的全基因組測序數據,以及來自雙相情感障礙外顯子組研究(Bipolar Exomes Study,簡稱「BipEx」,www.bipex.broadinstitute.org/results)的數據進行重複驗證和進一步的元分析。該研究揭示了HECTD2和AKAP11兩個基因中的LOF變異與雙相情感障礙之間的關聯。這兩個與雙相情感障礙的關聯均為新發現,但AKAP11此前已與精神病和精神分裂症有所關聯。 

AKAP11編碼一種錨定蛋白,蛋白激酶A(PKA)的調節亞單位與其結合,從而將PKA限制在特定的細胞位置。HECTD2編碼一種E3泛素連接酶,該酶將多個泛素分子添加到蛋白質上,從而標記這些蛋白質供蛋白酶體進行降解。AKAP11和HECTD2的產物均與GSK3β互作,而GSK3β是一種被鋰鹽抑制的蛋白,鋰鹽是治療雙相情感障礙最有效的情緒穩定劑。這些發現指出雙相情感障礙中特定細胞途徑的功能障礙,並將AKAP11和HECTD2的基因產物與GSK3β一同視為尋求雙相情感障礙新治療方法的有希望目標。 

deCODE genetics總部位於冰島雷克雅未克(Reykjavik),是全球在人類基因組分析和理解方面的領導者。憑藉其獨特的專業知識和人口資源,deCODE已發現了數十種常見疾病的遺傳風險因素。了解疾病遺傳學的目的是利用這些資訊發展出創新的診斷、治療及預防方法。deCODE genetics是Amgen的全資附屬公司。

Kari Stefansson CEO of decode genetics with Thorgeir Thorgeirsson and Vinicius Tragante, authors on the paper.
Kari Stefansson CEO of decode genetics with Thorgeir Thorgeirsson and Vinicius Tragante, authors on the paper.

 

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